20.05.10 | Notas

El ciclo vital de un medicamento
Federico Tobar

Así como en los seres humanos, podemos distinguir diferentes momentos en la vida de un medicamento: gestación, el nacimiento, crecimiento – madurez, vejez y muerte. Nos referiremos aquí a los medicamentos innovadores, no a las imitaciones (similares) ni a las pseudo innovaciones.

Gestación
La gestación es un proceso de innovación que involucra transformar el conocimiento disponible en moléculas que puedan ser puestas a prueba para tratamientos médicos. Hay una amplísima variedad de moléculas "orgánicas" pueden llegar a transformarse en medicamentos.

Estas moléculas, almacenadas en colecciones conocidas como bibliotecas, son la materia prima de una compañía farmacéutica. Algunas bibliotecas son sintetizadas en los laboratorios de la compañía y otras son producto de criaturas vivientes.

1. El proceso tradicional de descubrimiento de drogas comienza revisando una biblioteca para ver si alguno de los compuestos contiene propiedades que puedan utilizarse convincentemente en pro de la medicina. Pero las sustancias que surgen de este revisión o screening inicial (que en la actualidad usualmente se realiza en un cultivo de tejido más que en un animal) rara vez son lo suficientemente poderosas como para ser efectivas así como están.

2. En el paso siguiente, por lo tanto, los químicos tienen que ajustar la disposición exacta de los átomos de un compuesto prometedor sacando uno o dos por aquí, sumando algunos otros por allí a fin de incrementar su potencia. A esta etapa de la gestación de un medicamento también se la reconoce como "Investigación Básica".

3. El compuesto principal resultante de este ajuste está luego sujeto a pruebas adicionales, esta vez generalmente en animales. Estos ensayos muestran cuán bien es absorbido por el organismo, cómo le hace frente a los rigores biológicos que encuentra allí, cuán pernicioso es, y qué tipo de efectos secundarios podría producir. A esta etapa de la gestación de un medicamento también se la reconoce como "Investigación Aplicada" o test "pre-clínico".

4. Sólo entonces se permite que el compuesto pase por las pruebas clínicas en humanos --primero pequeños ensayos para probar su seguridad, y luego pruebas más extensas para demostrar su efectividad para la función a la que está destinado. Esto involucra lo que técnicamente se denomina fases I, II y III del desarrollo de un fármaco y culmina con la redacción de una monografía.

5. Si después de pasar por todo esto, la compañía considera que tiene un éxito, aún les resta persuadir a las autoridades reguladoras de ello. Sólo cuando una molécula ha aprobado este examen final puede decirse que el medicamento "nació".

El nacimiento se produce en una determinada familia. Esa familia es lo que los laboratorios llaman "conductos" o "líneas".

Solo uno en miles de espermatozoides consigue fecundar un óvulo. De la misma manera, sólo una en miles de moléculas llega a nacer como medicamento. Por cada droga aprobada que llega a una línea, hubo aproximadamente 10,000 moléculas que se perdieron en algún lugar del camino.

En cada etapa de la gestación hay escape de compuestos. Por ejemplo, aún cuando se ha terminado con el screening inicial, el retoque y las pruebas en animales y se está por comenzar con los ensayos clínicos en humanos, sólo una molécula en diez logra completar todo el recorrido. Y el proceso para lograrlo es un consumidor voraz de dinero. El costo promedio de un compuesto cuando emerge del conducto es ha sido estimado en alrededor de $300 millones[1].

Visto desde el laboratorio, un conducto o línea es como un embudo, que se va angostando hacia su extremo final a medida que quedan menos compuestos en él. Visto desde el departamento de finanzas, se parece más a dos embudos unidos por sus picos. El gasto se contrae hacia la parte media a medida que los compuestos van abandonando la carrera y luego se incrementa nuevamente cuando los pocos candidatos que quedan son expuestos a pruebas clínicas cada vez más importantes y, por ende, más costosas.

Los ensayos clínicos o trials son la parte final de la gestación. También son la parte en la que las autoridades reguladoras están más interesadas, ya que muestran si la sustancia que se está sometiendo a prueba puede resultar segura y efectiva. Para derrotar a la competencia, deben desarrollar mejores métodos de conducción de los ensayos, y extraer la máxima cantidad de información del menor número de ellos.

La investigación debe cumplir con principios del diseño experimental. Por un lado, la muestra de individuos sobre los cuales será probado el medicamento debe ser no solo estadísticamente representativa sino también aleatoria o randomizada. Por otro lado, debe haber dos grupos similares de personas, uno sobre el cual se probará el efecto de la droga y otro que servirá de control sobre el cual aplicará un placebo. En tercer lugar, debe tratarse de un estudio de doble ciego. Esto es que en ninguno de los casos ni los pacientes ni sus médicos sepan si lo que se está aplicando es la droga o el placebo.

Los ensayos clínicos pre-aprobación se dividen en tres fases. En la fase I, el objetivo es verificar la seguridad y la acción de la substancia candidata a convertirse en un medicamento. Para ello se realizan pruebas limitadas sobre un reducido número de voluntarios sanos. En esta fase de la evaluación no solo no se observa la eficiencia del remedio, tampoco la eficacia. El estudio se limita a verificar como la sustancia es absorbida, metabolizada y eliminada por el organismo. Probar la seguridad de la sustancia en humanos es muy delicado ya que a muchas veces los seres humanos reaccionamos de modo diferente a los animales de laboratorio empleados en los ensayos pre-clínicos.

Suponiendo que los voluntarios de la fase I no sufren efectos negativos, se realiza una serie de ensayos de fase II. La droga aspirante a ser un medicamento del mercado es probada en pequeñas poblaciones de personas que padecen la enfermedad o afección que se busca tratar. Se puede afirmar que ahora la investigación se centra en la eficacia del medicamento. En primer lugar se demuestra si es segura también para aquellos que están enfermos, en segundo lugar si tiene alguna chance de dar verdaderamente resultado, para ello se comparan los resultados obtenidos en comparación con placebos, y en tercer lugar, se busca detectar las dosis adecuadas en su utilización.

Una vez que pasa la fase II, la molécula candidata es sometida a los ensayos de fase III que son pruebas en gran escala para comprobar su eficacia. Si los mismos convencen a los productores, estos redactan un informe o monografía sobre los resultados y tratan de convencer también a las autoridades reguladoras. El objetivo, en este caso, es comparar la eficacia y seguridad del nuevo medicamento con otros ya existentes en el mercado.

Sin embargo, frecuentemente el proceso no termina allí. Una cantidad creciente de drogas son sometidas a ensayos de fase IV de pos-aprobación. Se trata de una prueba en grandes grupos de pacientes (con frecuencia en miles) a los que se les realiza un seguimiento por períodos mayores de tiempo. Estas pruebas sirven para verificar nuevamente la seguridad y eficacia del producto, pero también para extender el espectro de condiciones para las que la droga puede usarse y ser reformulada de modo que sea más efectiva y, por lo tanto, más rentable. En realidad, una vez que el registro del producto fue concedido por la entidad reguladora, la única motivación que los laboratorios productores tienen para continuar la investigación es encontrarle nuevos usos, tal es el caso del Finasteride, por ejemplo, una droga que desde hace bastante se venía utilizando para tratar a los pacientes con hipertrofia prostática y que desde hace algunos años se ha comenzado a utilizar, en dosis menores, para el tratamiento de la alopecia.

El problema, o mejor dicho el peligro, radica en que con frecuencia los organismos reguladores no cuentan con los recursos necesarios para desplegar investigaciones orientadas la detección de riesgos de los tratamientos. Entonces, es solo luego de varios reportes de efectos colaterales y complicaciones que comienza a sospecharse de la seguridad de productos ya consagrados en el mercado. Tal es el caso de la Dipirona , por ejemplo, un analgésico y antitérmico que luego de casi tres décadas de ser líder mundial en ventas pasó a integrar las listas de medicamentos peligrosos y en algunos casos a ser retirado del mercado. El caso más famoso al respecto sucedió con el Vioxx y otros inhibidores de COX2 en los cuales se descubrió que duplican los riesgos cardiovasculares y habrían generado miles de ataques a pacientes que los utilizan.

Podríamos decir que en esa última parte de la gestación de un medicamento se usan mucho barrigas de alquiler. Con frecuencia los ensayos clínicos se realizan fuera de la compañía farmacéutica, y esto es cierto tanto para las pequeñas como para las grandes empresas farmacéuticas. Realizar dichos ensayos (y también las pruebas "pre-clínicas" que conducen a ellos), es el principal negocio de las organizaciones que hacen contratos de investigación. Y ello en gran parte se debe a que las pruebas cada vez son más difíciles de manejar. Diez años atrás se necesitaba un promedio de 40 ensayos clínicos para que una droga llegase al mercado en Estados Unidos de Norteamérica. En la actualidad, se requieren 60. Además, las pruebas son cada vez más complejas. La cantidad de procedimientos por prueba ha aumentado en un 50% en una década, y la cantidad promedio de pacientes implicados en cada ensayo se ha duplicado. Las compañías farmacéuticas tienden a responsabilizar a los reguladores por las demoras en el proceso de desarrollo y aprobación, pero tanto en Estados Unidos de Norteamérica como en otros países que incorporaron agencias regulatorias[2] el tiempo que le lleva a la FDA pronunciarse sobre una molécula aspirante en realidad se ha acortado.

Si aún lleva un promedio de 7 años cumplir con el proceso de prueba y aprobación, ello se debe a que los ensayos mismos están tardando más tiempo. Para ser justos con las compañías farmacéuticas, parte de la creciente cantidad y complejidad de las pruebas se debe a mayores demandas reguladoras. Pero también se debe a una tendencia cada vez más acentuada a trabajar sobre enfermedades, tales como la osteoporosis, que tardan mucho tiempo en manifestarse y, por lo tanto, demandan ensayos más prolongados.

Parte de la tecnología de las organizaciones responsables de los ensayos clínicos apunta a obtener un manejo más eficiente de las pruebas. Cuestiones como decidir rápidamente cuáles son las pruebas que vale la pena continuar, ya que puede reunir y analizar datos de los exámenes bioquímicos a pacientes con mayor rapidez que si se realizaran manualmente. Además, cuántas pruebas serán probablemente necesarias para examinar una droga determinada hasta un nivel adecuado de rigor, y cuál debiera ser el tamaño óptimo de las pruebas. Si son demasiado pequeñas, pueden resultar sin ningún valor estadístico o validad interna; si son demasiado extensas, los pacientes extra incrementarán el costo sin agregar información que valga la pena.

Nacimiento
Podemos decir que un medicamento nace cuando el mismo superó todas las pruebas iniciales. Su partida de nacimiento es el registro frente a la autoridad reguladora nacional. Pero podríamos decir que el verdadero documento de identidad es la patente que garantiza la propiedad intelectual. Eso significa que ese compuesto principal dio origen a ese medicamento y no puede presentarse otro medicamento idéntico para solicitar registro.

Sin embargo, dentro de una misma línea o conducto, un laboratorio puede presentar diferentes productos para registro a partir de variaciones del compuesto principal. De la misma manera, a medida que continúan con la investigación en fase IV, muchas veces se descubren nuevos usos del mismo medicamento.

La ceremonia de bautismo de un medicamento es una fiesta de marketing con pompa y circunstancia. Aunque en esa fiesta solo participan los médicos. El marketing generalmente involucra el financiamiento de varios congresos y eventos médicos así como de propagandas en revistas especializadas ya que sólo en Estados Unidos de Norteamérica un medicamento de venta bajo receta puede se publicitado directamente al gran público. Generalmente el gasto en marketing representa la mayor proporción del costo de un medicamento.

El período de protección de la patente (normalmente 20 años) comienza cuando se registra el compuesto en la oficina de patentes, y no cuando aparece por primera vez en las farmacias (que puede llegar a ser 10 años después). Por lo tanto, las compañías farmacéuticas tienen un período limitado para recuperar los gastos de I&D (incluyendo el costo de probar todos los compuestos que no llegaron al final del conducto), y para obtener ganancias para los accionistas, antes de que sus rivales descubran qué parte del mercado pueden birlarles.

Como la patente establece un lapso máximo para comercializar ese medicamento en condiciones monopólicas, con frecuencia, las compañías farmacéuticas buscan retrazar el patentamiento de sus moléculas hasta lograr el máximo avance posible en el proceso de I&D. Por eso, los laboratorios pueden buscar desperdiciar la menor cantidad de tiempo posible de la vida de la patente antes de poder comenzar a comercializarla. Sin embargo, ninguna molécula ingresa al proceso de ensayos sin haber sido patentada, ya que tiene que ser registrada al comienzo de las pruebas formales. Es por eso que resulta tan importante reducir el tiempo de las pruebas (las fases II y III de la gestación) ya que cada día que se ahorra en las pruebas es un día extra de ventas con protección de patente. Para un fármaco término medio, cada día de demora después que se ha solicitado la patente cuesta $1 millón en ventas protegidas.

Con frecuencia se utiliza la metáfora de vallas u obstáculos que los laboratorios deben superar para lograr el registro de un nuevo producto. La seguridad sería la primera, la eficacia y calidad constituirían la segunda y tercera. También se ha hecho referencia a la eficiencia económica que intentan comprobar los estudios de farmacoeconomia como la tercer barrera a ser superada por los laboratorios. La incorporación de la evaluación económica en el desarrollo de un nuevo medicamento puede iniciarse en paralelo a las fases I y II, en los que se estudia la tolerancia del nuevo fármaco y su eficacia en grupos de pacientes homogéneos y con características bien definidas. En ese momento es factible realizar estudios del costo de la enfermedad que permitan conocer el impacto global en los recursos sanitarios directos (servicios de salud) y los indirectos en morbilidad y mortalidad que tiene la afección a tratar. Cuando los resultados de estas primeras fases resultan alentadores se procede a diseños en amplia escala que permitan medir el impacto del medicamento sobre la calidad de vida de la población usuaria. En ese caso también en las fases III y IV se recurre a estudios de farmacoeconomia que permitan recoger y comparar no sólo datos de la efectividad del medicamento sino también los costos del tratamiento.

Crecimiento – madurez
Podríamos decir que el crecimiento de un medicamento corresponde al período en el cual genera ingresos crecientes para el laboratorio que lo creó y produce. Estos ingresos son función del precio a que el producto es vendido y de la cantidad de unidades del mismo que son demandadas en el mercado. Por un lado, en donde hay protección patentaria los precios son monopólicos y, por tanto, tienden a ser altos. En contrapartida, en los países que no tienen patentes se incorpora una competencia por precios en cada monodroga o compuesto[3].

Por el otro lado, la demanda será función de: a) la capacidad de acceso a los medicamentos disponibles, ya sea por la vía de su adquisición directa o de los sistemas de salud, b) nivel de salud de la población (por ejemplo, de cuan avanzados esté en la transición epidemiológica, cuales son las enfermedades más prevalentes, etc..), c) de la cultura de utilización (prácticas prescriptivas de los médicos, cultura de consumo y automedicación de los pacientes, así como d) alternativas terapéuticas disponibles (existencia o no de tratamientos diferentes para la misma afección).

Uno de los factores que más contribuye al crecimiento de un medicamento es su incorporación en las listas de productos que son financiados con recursos públicos o colectivos. Como los sistemas de salud son facilitadores del acceso a los medicamentos, en la medida en que ellos asumen de forma total o parcial la financiación de un producto este resulta mucho más demandado.

Desde principios de la década de noventa primero Australia y luego Canadá comenzaron a incorporar evaluaciones farmacoeconómicas para decidir la inclusión de un producto en la financiación pública. Algunas aseguradoras privadas de salud norteamericanas (HMO -Organizaciones de Mantenimiento de la Salud) así como gerenciadoras de medicamentos (PBM) también comenzaron a incorporar evidencia relativa al eficiencia para decidir la inclusión o no de un producto en sus listas. Posteriormente Inglaterra, Portugal y España también avanzaron en la implementación de esquemas evaluadores.

Otro hito importante en la vida de un medicamento es su inclusión en las guías de terapéuticas definidas por los altos especialistas en farmacología de un país. Podríamos decir que para un medicamento ser incluido en la lista de los financiados por un sistema de salud es como si obtuviera una beca para su crecimiento, mientras que ser incluido en una guía es un premio de reconocimiento por su labor.

Vejez
Los medicamentos envejecen por dos vías alternativas. En ambos casos envejecer significa que el crecimiento de su facturación no solo se detiene sino que se retrae. En la mayoría de los casos (en particular en los países del primer mundo) esto ocurre cuando la patente comercial expira. Entonces aquel medicamento que hasta entonces era un hijo mimado de un laboratorio y vivió bajo la máxima protección, pasa a ser uno más del montón y se ve obligado a competir con versiones mucho más económicas (que generalmente presentan precios un 40% inferiores). Se trata de la fase de comoditización. Es decir aquella en la que el producto se transforma en un comodityque genera para su productor una renta mínima al disiparse la renta innovativa que involucra la condición monopólica.

La segunda vía es el envejecimiento precoz. En los países donde no hay una efectiva protección patentaria al poco tiempo de nacer un producto campeón en ventas son registrados múltiples productos similares fabricados por laboratorios que copiaron la molécula de aquel que la inventó. Cuando esto ocurre el joven producto se ve forzado a competir casi desde el principio. Generalmente esto hace que reduzca sus precios o entonces debe pasar su título de campeón de ventas a uno de los clones.

Muerte
La muerte de un medicamento ocurre cuando el mismo es retirado del mercado o su producción es discontinuada. Sin embargo se podría decir que son pocos los casos en que los medicamentos tienen una muerte natural. En varios casos los laboratorios mantienen un amplio espectro de compuestos en diversas etapas de desarrollo, listos para tomar el relevo como máquinas de hacer dinero cuando expiren las patentes de los productos ya existentes. Entonces los laboratorios incorporan una nueva dinastía y despliegan todo un esfuerzo para descalificar los sobrevivientes de la antigua dinastía. Es una versión de aquella destrucción creadora de la que hablaba Schumpeter.

Notas
1- Hay grandes disparidades en los valores que se presentan como el costo de sintetizar una nueva molécula. En los últimos tiempos se ha difundido mucho un monto aproximado de 800 millones de U$S que corresponde al costo que el laboratorio Pfizer (uno de los mayores del mundo) enfrentó para generar el SiIdenafil, cuyo nombre comercial es Viagra. Vale la pena destacar que casi ningún medicamento se le compara en costos de producción ni mucho menos en los niveles de facturación y lucro generado. Para dimensionarlo se podría afirmar que la facturación obtenida por la venta de Viagra supera el Producto Bruto de varios países del mundo.
2- En América Latina se creó primero la ANMAT -Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos e Tecnología- de Argentina, luego la ANVISA -Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria- de Brasil y por último el INVIMA -Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos e Alimentos- de Colombia.
3- Vale la pena diferenciar la vigencia de una Ley de patentes de la efectiva protección patentaria. Varios países incorporaron leyes de patentes como resultado de las fuertes presiones de Estados Unidos de Norteamérica y/o de los llamados organismos multilaterales, sin embargo en algunos de ellos aún existiendo Ley se concedieron muy pocas patentes de modo que no se consolidó la práctica monopólica.

4to Informe de Investigación

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